Testicular dysgenesis syndrome

Mari kita berkenalan dengan salah satu sindroma yang berkaitan dengan para laki-laki. Dari namanya mungkin sudah bisa ditebak bahwa ini adalah sindrom yang muncul pada sistem reproduksi laki-laki. Sindrom disgenesis testis ini adalah kumpulan gejala yang muncul dan menyerang sistem reproduksi laki-laki, yaitu: anomali genital laki-laki (hipospadia dan kriptorkidismus), spermatogenesis yang buruk, dan kanker testis.

Professional specialization has led to doctors and scientists concentrating on issues relevant to their own field, e.g. andrologists have been interested in sperm counts, paediatric endocrinologists have focused on hypospadias and undescended testis, and oncologists on testicular cancer. Similarly, epidemiologists traditionally analyse the incidence and risk factors separately for each disorder.

This paper applies a comprehensive approach to reproductive disorders by reviewing the evidence for the hypothesis that poor semen quality, testis cancer, undescended testis and hypospadias are symptoms of one underlying entity, the testicular dysgenesis syndrome (TDS) –Skakkebaek, 2001

Waduh, kok pakai ada kanker segala, Dok? Penyebabnya apa sih Dok?

Nah ternyata memang kanker testis ini memiliki keterkaitan dengan kondisi kelainan reproduksi lainnya, terutama kualitas semen dan penurunan fertilitas, bahkan sebelum kanker testis itu sendiri terdiagnosis.

Untuk penyebab, sampai saat ini belum dapat ditemukan penyebab pasti dari sindrom ini. Hal ini dikarenakan sulitnya riset yang dibutuhkan dilakukan pada manusia, karena bagaimana mungkin ada manusia yang mau diberi sesuatu untuk memicu sindrom ini. Karena itu, sampai saat ini riset dilakukan terbatas pada hewan, dan dari riset yang terbatas ini dapat disimpulkan bahwa TDS disebabkan karena faktor genetik dan lingkungan.

Kita berangkat dari kondisi disgenesis testis. Kondisi disgenesis ini perkembangan testis tidak berjalan dengan semestinya. Ada sesuatu yang menghambat, diantaranya adalah genetik. Secara genetik, ada kelainan genetik yang dapat menghambat perkembangan testis, yaitu 45X/46XY. Pada kelainan genetik ini biasanya disertai dengan Disorder Sexual Development (DSD), yang berupa ambiguitas jenis kelamin. Hal ini disebabkan karena kelainan genetik ini mempengaruhi perkembangan organ reproduksi sampai hormon reproduksi.

Dari lingkungan, didapatkan bahan kimia yang bersifat sebagai endocrine disruptor, yaitu merusak harmonisasi endokrin tubuh manusia. Bahan kimia ini sebagian berefek pada meningkatkan paparan estrogen dan sebagian justru bersifat antiandrogen. Kondisi ini menyebabkan terjadinya hambatan dalam perkembangan testis, karena paparan estrogen dan paparan antiandrogen akan menyebabkan perkembangan genital ke arah perempuan.

Kok bisa kita terpapar bahan kimia, Dok?

Bahan kimia memiliki banyak cara untuk masuk dalam tubuh kita. Seperti melalui sayur yang terpapar pestisida. Atau daging dari hewan yang memakan tumbuhan yang terpapar pestisida. Melalui udara yaitu asap knalpot maupun asap pabrik memiliki paparan bahan kimia yang dapat menjadi endocrine disruptors.

Berikut adalah bahan kimia yang bersifat endocrine disruptor yang menunjukkan keterkaitan dengan TDS pada penelitian pada hewan coba. (sumber: H.E Virtanen et al. / Toxicology and Applied Pharmacology 207 (2005) S501-S505)

Bahan kimia dengan aktifitas estrogenik:

  • Diethylstilbestrol (pharmaceutical)
  • Ethynil oestradiol (pharmaceutical)
  • Bisphenol A (industrial chemical)

Bahan kimia dengan aktifitas antiandrogenik:

  • Flutamide (pharmaceutical)
  • Vinclozolin (fungicide)
  • Procymidone (fungicide)
  • 1,1-dichloro-2,2-bis(p-chlorophenyl)ethylene (DDE) (congener of DDT pesticide)
  • Dibutyl phthalate (DBP) (industrial chemical)
  • Diethylhexyl phthalate (DEHP) (industrial chemical)

*catatan: flutamide, vinclozolin, DDE merupakan Androgen Receptor Antagonis (ARA) sedangkan phthalate menyebabkan penurunan sintesis androgen.

Figure 2 Cara kerja Endocrine Disruptors - may potentially disrupt the physiological function of naturally occuring hormones [sumber: http://www.precisionnutrition.com/wordpress/wp-content/uploads/2013/08/endocrine-disruptor-graphic.jpg ]

Figure 2 Cara kerja Endocrine Disruptorsmay potentially disrupt the physiological function of naturally occuring hormones
[sumber: http://www.precisionnutrition.com/wordpress/wp-content/uploads/2013/08/endocrine-disruptor-graphic.jpg ]

Kedua kondisi ini (baik genetik maupun lingkungan) menyebabkan terhambatnya perkembangan testis. Perkembangan testis yang terhambat berpengaruh terhadap perkembangan dua sel reproduksi utama di testis, yaitu sel sertoli dan sel leydig.

Figure 3 Skema patofisiologi dari TDS [ sumber: Biology and epidemiology of testicular dysgenesis syndrome ]

Figure 3 Skema patofisiologi dari TDS [ sumber: Biology and epidemiology of testicular dysgenesis syndrome ]

Sel sertoli. Gagal berkembangnya sel sertoli akan menyebabkan gagalnya diferensiasi atau perubahan dari germ cell (sel primitif) menuju spermatogonia (bibit sperma). Hal ini akan menyebabkan buruknya kualitas semen yaitu rendahnya jumlah sperma. Hal ini dapat dideteksi dengan pemeriksaan analisis sperma. Kualitas sperma yang buruk dan jumlah sperma yang rendah akan menyebabkan infertilitas.

Selain itu, germ cell yang harusnya berkembang menjadi spermatogonia akan terpenjara. Sel yang terjebak dalam testis yang tidak berkembang ini akan berubah menjadi CIS (cancer in situ) yang merupakan bibit kanker. Oleh karena germ cell ini berupa sel primitif yang siap berkembang menjadi sel apa saja, CIS ini akan berkembang menjadi kanker testis (Testicular Germ Cell Tumor-TGCT).

Sel leydig. Pada sel leydig, gagal berkembang akan menyebabkan kekurangan androgen (hormon yang memicu perkembangan laki-laki). Dengan kurangnya hormone androgen ini menyebabkan beberapa kelainan terkait dengan embriologi. Yaitu hipospadia dan kriptorkidismus (maldesensus testis). Hipospadia adalah kondisi dimana lubang uretra yang seharusnya terletak di glan penis bergeser ke arah bawah mendekati lubang anus. Jarak Antara lubang uretra dengan lubang anus ini disebut anogenital distance (AGD). Beberapa sumber (Mendiola et al., 2011; eisenberg et al., 2011) menyebutkan bahwa AGD ini dipengaruhi oleh androgen. Bila androgen kurang, atau estrogen berlebih, maka AGD cenderung mendekat (seperti lubang uretra dan lubang anus pada perempuan). Dekatnya AGD akan muncul sebagai hipospadia.

Kriptorkidismus. Kriptorkidismus ini sering disebut maldesensus testis. Yaitu tidak turunnya testis menuju skrotum. Rendahnya androgen diiringi paparan estrogen yang tinggi diperkirakan mempengaruhi gen InsL3 (insulin like hormone). InsL3 ini diekspresikan oleh sel leydig memiliki peran dalam perkembangan gubernaculum. Gubernaculum sendiri adalah jalur otot yang dilalui testis turun ke skrotum. InsL3 ini terhambat bila paparan estrogen tinggi dan paparan androgen rendah. Dengan terhambatnya ekspresi InsL3, gubernaculum tidak berkembang, maka testis tidak memiliki jalur untuk turun ke skrotum. Terjadilah kriptorkidismus. Sejumlah studi menyatakan (Sohval, 1954; Huff et al., 1993), bahwa kriptorkidismus juga akan menyebabkan kegagalan perkembangan sel sertoli dan tubulus seminiferous, juga spermatogonium. Kegagalan perkembangan ketiganya akan menghasilkan kualitas sperma yang buruk (seperti pada kegagalan berkembang sel sertoli di bagian sebelumnya).

Figure 4 Gambaran penurunan testis normal dan kriptorkidismus

Figure 4 Gambaran penurunan testis normal dan kriptorkidismus

Lantas terapinya bagaimana Dok?

Langkah terapi bergantung dari penyebab dan sindroma disgenesis testis. Pada beberapa kasus didapatkan keempat kelainan, pada kasus yang lain hanya dua kelainan. Karena itu langkah paling tepat adalah memeriksakan diri ke dokter sehingga diagnosis dapat tegak dan langkah-langkah penanganan dapat segera direncanakan.

Dicky Faizal
Mahasiswa PPDS Andrologi